1920年冬，楊開慧和毛澤東打破陳規陋習，不作俗人之舉，結成革命伴侶。直到1927年，她始終陪伴在毛澤東身邊，輾轉于長沙、上海、韶山、廣州、武漢，協助發展黨的組織，開展工人、農民、學生運動，做了建黨初期大量的機要和聯絡工作。幫助整理《湖南農民運動考察報告》，支持開展武裝斗爭。毛澤東在與楊開慧短暫分別的《賀新郎》詞中，深情寫道：“過眼滔滔云共霧，算人間知己，吾和汝”，終以“重比翼，和云翥”兩相期許。楊開慧也在1928年自述中深情寫道：“不料我也有這樣的幸運！我得到了一個愛人！我是十分的愛他……一直到他有許多的信給我，表示他的愛意，我還不敢相信我有這樣的幸運！我想象著，假如一天他死去了，我一定要跟著他去死！假如他被人捉著去殺，我一定同他去共這一個運命！”在毛澤東上了井岡山的日子里，楊開慧牽腸掛肚，在《偶感》詩中寫道：“天陰起朔風，濃寒入肌骨。念茲遠行人，平波突起伏。足跡已否痊，寒衣是否備？孤眠誰愛護，是否亦凄苦？書信不可通，欲問無人語……”，同時，她在追記中寫道：“今天是他的生日，我格外的不能忘記他。我暗中行事，使家人買了一點菜，晚上又下了幾碗面。媽媽也記著這個日子。晚上睡在被里又傷感了一回。聽說他病了，聽說是積勞的緣故。這真不是一個小問題。沒有我在身邊，他不會注意的，一定除死不休。”人說愛情都是無私的。她對毛澤東的一往情深，甚至達到無私的地步：“只要他是好好的，屬我不屬我倒在其次，天保佑他吧！”楊開慧抒寫了一曲天上人間的《上邪》絕唱，一位忠貞愛情的好妻子！

楊開慧與毛澤東婚后生育了三個兒子。在東奔西走的革命生涯中，她盡力擔負起了撫育孩子的重擔，使他們生活在溫暖的母愛中。在堅守板倉的三年中，她作好了最壞的精神準備，承受了獨立支撐的千斤重擔。在她犧牲當年的追記手稿中記述，“又是一晚沒有入睡。”“我不能忍了，我要跑到他那里去。”“小孩，可憐的小孩，又把我拖住了。”“我的心挑了一個重擔，一頭是他，一頭是小孩，誰都丟不開。”她時刻不忘將幼兒托付給自己的一弟和孩子們的叔叔。她曾在寫給楊開明烈士的信中說：“我好像已經看到了死神。唉！它那冷酷嚴肅的面孔。說到死，本來，我并不懼怕！……只有我的母親和我的小孩啊，我有點可憐他們！而且這個情緒，纏繞得我非常厲害——前晚竟使我半睡半醒的鬧了一晚！我決定把他們——小孩們——托付你們……必須得你們各方面的愛護，方能在春天里自然地生長，而不至受那狂風驟雨的侵襲！”即使在敵人陰森恐怖的大牢里，她仍不忘教育一同坐牢的小岸英學文化，辨是非，明事理。盡管楊開慧不曾估計自己的一弟和孩子的叔叔們都先后犧牲，孩子們因為父母為了大眾而犧牲了童年幸福，歷盡狂風驟雨，甚至早年夭折，或是病患終身，但除了暴露敵人的殘忍，一點也無損于開慧媽媽是一個母儀天下，大愛無疆，忠義教子的好母親！